Vitamine A en de aanmaak van immuuncellen bij kanker

Vitamine A staat bij de meeste mensen bekend als de vitamine voor je ogen en een steuntje in de rug voor je weerstand. Het idee dat deze vitamine, die we vaak zien als een onschuldige bondgenoot, een dubbele rol zou spelen bij kanker, klinkt misschien gek.

Toch is dat precies wat nieuw onderzoek suggereert. Onderzoekers van de Princeton Universiteit, geleid door Yibin Kang, ontdekten dat een afbraakproduct van vitamine A, genaamd retinoïnezuur, een cruciale rol kan spelen in het ‘verstoppen’ van kankercellen voor ons immuunsysteem. Dit artikel duikt in de fascinerende wereld van immuuncellen, de werking van retinoïnezuur en hoe een nieuw medicijn, KyA33, hier verandering in zou kunnen brengen.

De verborgen kracht van retinoïnezuur

Om te begrijpen wat er gebeurt, moeten we eerst kijken naar retinoïnezuur. Dit stofje is een metaboliet, oftewel een afbraakproduct, van vitamine A.

Vitamine A is een vetoplosbare vitamine die essentieel is voor ons lichaam. Het zorgt ervoor dat we goed kunnen zien, maar het stimuleert ook de groei en de ontwikkeling van cellen. Traditioneel denken we dat vitamine A bescherming biedt tegen kanker, maar de realiteit blijkt complexer te zijn.

Retinoïnezuur wordt in ons lichaam op verschillende plekken gemaakt, waaronder door dendritische cellen.

Dit zijn de ‘coördinatoren’ van je immuunsysteem. Stel ze voor als de waakhonden van je lichaam: ze speuren constant naar indringers, vangen fragmenten van ziekteverwekkers of kankercellen (antigenen) en presenteren deze aan de T-cellen. De T-cellen zijn de soldaten die het gevecht aangaan en de kwaadaardige cellen opruimen.

Het klinkt als een waterdicht systeem, maar retinoïnezuur gooit hier roet in het eten. Onderzoekers ontdekten dat retinoïnezuur de rijping van dendritische cellen remt.

Een dendritische cel moet ‘volwassen’ worden om zijn werk goed te doen.

Alleen een volwassen cel kan antigenen goed presenteren en de T-cellen activeren. Retinoïnezuur, geproduceerd onder invloed van het enzym ALDH1a2, zorgt ervoor dat dit rijpingsproces wordt onderdrukt. Het gevolg? De dendritische cellen blijven een beetje slap en zijn minder effectief in het opwekken van een krachtige afweerreactie tegen kanker.

De schuldige enzymen: ALDH1a2 en ALDH1a3

De productie van retinoïnezuur wordt geregeld door enzymen. Denk aan enzymen als de schakelaars in een fabriek; ze bepalen wanneer welk proces op gang komt. In dit verhaal spelen twee enzymen de hoofdrol: ALDH1a2 en ALDH1a3.

ALDH1a2 komt veel voor in dendritische cellen en is verantwoordelijk voor de productie van retinoïnezuur in deze cellen.

ALDH1a3 daarentegen komt vaker voor in kankercellen zelf. Dit verschil is cruciaal.

De onderzoekers van Princeton toonden aan dat kankercellen, dankzij het enzym ALDH1a3, een aanzienlijk hogere concentratie retinoïnezuur produceren dan normale afweercellen. Dit creëert een micro-omgeving rond de tumor waar de afweer wordt verzwakt. Het effect houdt daar niet op.

Retinoïnezuur stimuleert ook de vorming van macrofagen, oftewel ‘vreetcellen’. Normaal gesproken ruimen deze cellen rommel op, maar onder invloed van retinoïnezuur worden ze minder effectief in het bestrijden van kanker.

In plaats van de tumor aan te vallen, concentreren ze zich in de omgeving van de tumor en helpen ze de groei zelfs te stimuleren. Daarnaast stimuleert retinoïnezuur de vorming van regulatoire T-cellen (Tregs) in de darm. Tregs onderdrukken de immuunrespons om auto-immuunziekten te voorkomen, maar bij kanker kan dit betekenen dat de natuurlijke afweer tegen de tumor wordt afgezwakt.

Een nieuwe aanpak: het medicijn KyA33

Het team van Yibin Kang liet het er niet bij zitten. Ze ontwikkelden een nieuw medicijn, KyA33, specifiek ontworpen om de productie van retinoïnezuur te blokkeren.

Dit is geen simpele opgave. Wetenschappers proberen al meer dan een eeuw om de signalering van retinoïden veilig te remmen, maar dat bleek lastig.

Veel eerdere pogingen mislukten omdat de medicijnen niet specifiek genoeg waren of te veel bijwerkingen hadden. De onderzoekers combineerden computermodellering met grootschalige geneesmiddelendoorzoeking. Deze strategie resulteerde in KyA33, een molecuul dat de productie van retinoïnezuur zowel in kankercellen als in dendritische cellen blokkeert.

Hoe KyA33 de afweer versterkt

Het is een zogenaamde remmer van het enzym ALDH1a2 en ALDH1a3. In preklinische studies, uitgevoerd op muizen met melanoom (een agressieve vorm van huidkanker), liet KyA33 veelbelovende resultaten zien.

De resultaten van de muizenstudies waren verbluffend. KyA33 verbeterde de werking van dendritische cel-vaccins aanzienlijk. Bij deze vorm van immunotherapie worden dendritische cellen in het laboratorium ‘geprikkeld’ met tumorantigenen en vervolgens teruggegeven aan de patiënt. Eerder waren deze vaccins vaak minder effectief, mede door de remmende werking van retinoïnezuur op de dendritische cellen.

KyA33 schakelt deze remming uit, waardoor de dendritische cellen hun werk weer optimaal kunnen doen.

Daarnaast bleek KyA33 ook op zichzelf staand effectief te zijn. Wanneer het rechtstreeks aan de muizen werd toegediend, verminderde het de tumorgroei door het immuunsysteem te stimuleren zonder dat er extra vaccins nodig waren. Dit opent de deur naar een nieuwe vorm van therapie waarbij KyA33 als standalone behandeling of als aanvulling op bestaande immunotherapieën kan worden ingezet.

Specifieke toepassing: huidlymfoom

De bevindingen hebben ook specifieke implicaties voor huidlymfoomen. Dit is een verzamelnaam voor verschillende soorten kanker die de huid aantasten, zoals Mycosis Fungoides (MF), Sézary-syndroom en Folliculotrope MF.

Bij deze aandoeningen is de afweerreactie tegen de tumor vaak verzwakt. Retinoïnezuur speelt hier een duidelijke rol in het onderdrukken van de immuunrespons. De onderzoekers geloven dat KyA33 een veelbelovende behandeling kan zijn voor patiënten met huidlymfoom.

Door de productie van retinoïnezuur te blokkeren, kan het medicijn de natuurlijke afweer van de patiënt herstellen en de tumor effectiever bestrijden. Hoewel verder klinisch onderzoek nodig is, biedt dit perspectief voor een groep patiënten die vaak beperkte behandelopties heeft.

Conclusie: Een nieuw hoofdstuk in kankeronderzoek

Het onderzoek van Yibin Kang en zijn team gooit een nieuw licht op de rol van vitamine A bij de aanmaak van immuuncellen. Het toont aan dat een afbraakproduct, retinoïnezuur, een complexe speler is die de afweer tegen kanker kan verzwakken.

Maar het toont ook aan dat we hier iets aan kunnen doen.

De ontwikkeling van KyA33, een medicijn dat deze remmende signalering uitschakelt, is een belangrijke doorbraak. Mark Esposito, voorheen werkzaam bij het Kanglab, en zijn collega’s hebben met deze aanpak een langdurige uitdaging in de farmacologie opgelost. Door computermodellering te combineren met grootschalige screening, hebben ze een veilig en selectief remmer ontwikkeld die de signalering van retinoïnezuur blokkeert.

Zoals Yibin Kang zelf samenvat: “Onze bevindingen laten zien hoe groot de invloed van retinoïnezuur is op het afzwakken van cruciale afweerreacties tegen kanker. Door dit fenomeen te onderzoeken, hebben we ook een langdurige uitdaging in de farmacologie opgelost door veilige en selectieve remmers van retinoïnezuursignalering te ontwikkelen en preklinisch bewijs geleverd voor het gebruik ervan in kankerimmunotherapie.” Hoewel we nog een weg te gaan hebben voordat KyA33 in de kliniek wordt toegepast, is dit onderzoek, mede in het licht van actueel onderzoek naar vitamine D en kanker, een veelbelovende stap voorwaarts in de strijd tegen kanker.